Nel 1969 debutta su Genius, nato in prima battuta come un fotoromanzo, Genius (ennesimo giustiziere mascherato creato sulla scia di Diabolik) si trasforma in fumetto a partire dall'episodio “Il morso della lupa” disegnato da Manara.

Milo Manara sposa Luisa Fedrigoli, compagna di vita e fondamentale sostegno per la carriera del marito. 

Nasce Mario, il secondo figlio di Milo e Luisa. Insieme al padre, ha da pochi anni realizzato l'etichetta di vini "Milowines", per unire le due grandi passioni di famiglia: vino e arte.

Nel 1981, vede la luce L'uomo di carta (anche noto col titolo alternativo di Quattro dita), un'avventura scritta e disegnata da Manara, un fumetto western realizzato su richiesta dell'editore francese Dargaud. In Italia il fumetto è ospitato dalla neonata rivista Pilot.

A partire dall'ottobre del 1983, su testi di Hugo Pratt, Manara disegna, sulla rivista Corto Maltese, Tutto ricominciò con un'estate indiana, considerato uno dei massimi capolavori dei due artisti ed una delle più belle opere del fumetto italiano. Fumetto scritto da Hugo Pratt ed incentrato su atmosfere debitrici de La lettera scarlatta di Nathaniel Hawthorne.

Nel 1987 inizia la collaborazione con Federico Fellini, grazie a Vincenzo Mollica che li fa materialmente conoscere qualche tempo prima. Il grande maestro riminese, al quale Manara aveva dedicato la storia breve Senza Titolo, lo aveva molto influenzato, soprattutto con 8 e ½. In seguito al loro incontro, Fellini gli chiede le illustrazioni per una sceneggiatura che pubblica sul Corriere della Sera.

Nel 2008 Manara sigla un accordo di esclusiva con COMICON per la cura e la gestione di tutte le sue mostre, in Italia e all’estero. Negli ultimi  dieci anni moltissimi sono stati gli eventi, le mostre, i festival a cui Manara ha partecipato in tutto il mondo, dal Brasile, alla Francia, alla Germania, al Belgio, alla Polonia, alla Norvegia, fino alla Corea del Sud.

Il 20 febbraio 2009 l'Accademia di Belle Arti di Macerata gli ha conferito il titolo Accademico Honoris Causa.

Nel 2015 pubblica per Panini Comics il primo volume di un progetto fortemente ambizioso legato alla figura del Caravaggio intitolato La tavolozza e la spada.

Esce in Francia per Glénat, in anteprima mondiale, seguito dalla pubblicazione in tutto il mondo, il secondo volume del Caravaggio, intitolato la Grazia. Panini Comics farà uscire la versione italiana a febbraio 2019.